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                【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)

                添加時間:2024年4月22日
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                【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)
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                引用本文:中華醫學會感染病學分會兒科感染學組, 國家衛生健康委能力建設和繼續教育兒科專委會感染組, 中國臨床實踐指南聯盟方法學專委會, 等.? 中國百日咳診療與預防指南(2024版) [J] . 中華醫學雜志, 2024, 104(15) : 1258-1279. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20240124-00179.

                通信作者:曾玫,復旦大學附屬兒科醫院感染傳染科 國家兒童醫學中心(上海),上海 200032,Email:zengmeigao@aliyun.com;邵祝軍,中國疾病預防控制中心傳染病預防控制所,北京 102206,Email:shaozhujun@icdc.cn;張文宏,復旦大學附屬華山醫院感染科 國家傳染病醫學中心,上海 200040,Email:zhangwenhong@fudan.edu.cn;夏君,寧波諾丁漢大學GRADE中心,寧波 315100,Email:jun.xia3@nottingham.ac.uk.

                 

                 

                【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)
                摘要

                【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)
                 

                百日咳再現是全球性的公共衛生問題,2018—2022年我國國內百日咳報告發病率接近20世紀80年代末的報告水平。實際上,我國的百日咳發病率被嚴重低估,主要因為國內尚未全面建立百日咳主動監測工作,不典型百日咳病例在臨床上容易被漏診,許多醫療機構未開展百日咳的實驗室診斷;同時,我國還面臨百日咳鮑特菌對一線抗菌藥物大環內酯類高度耐藥的臨床問題。為了更好地指導和規范我國百日咳病例的臨床診療、監測和防控工作,由感染病學、流行病學、免疫規劃及指南方法學專家組成指南制訂小組,從實踐角度提出有關百日咳診斷、治療、預防,尤其是疫苗免疫策略的12個臨床問題,經過研究問題構建、證據檢索和綜合、證據評價以及證據到推薦意見討論,制訂推薦意見和實施建議,為從事百日咳診療和防控的臨床醫師、微生物實驗室專業人員、醫院感染控制專業人員以及公共衛生領域從事傳染病防控和免疫規劃的專業人員提供參考。

                 

                 

                 

                百日咳是由百日咳鮑特菌引起的急性呼吸道傳染病。我國于1978年將含全細胞百日咳疫苗(whole-cell pertussis,wP)的百日咳白喉破傷風聯合疫苗(diphtheria,tetanus and whole-cell pertussis combined vaccine,DTwP)納入兒童免疫規劃后,百日咳的發病率大幅降低。2007年開始逐步使用含無細胞百日咳疫苗(acellular pertussis,aP)的百日咳白喉破傷風聯合疫苗(diphtheria,tetanus and acellular pertussis combined vaccine,DTaP),2013年全部使用DTaP,3劑次百白破疫苗報告接種率持續保持在99%以上[1-2]。自20世紀80年代,部分疫苗高覆蓋率的發達國家報道“百日咳再現”,我國2011年后也出現這一公共衛生問題[3-4]。2018至2022年中國百日咳發病率為0.32~2.71/10萬,<1歲嬰兒占比52.40%,5~9歲兒童占比13.01%,≥10歲的兒童及成人占比2.49%[4-5]。歐盟國家2018年百日咳患病人數中,≥15歲的占比62%,<1歲的嬰兒僅占約10%[6]。我國青少年和成人百日咳患者由于癥狀不典型,發病率被嚴重低估[7-9]。

                 

                百日咳再現的原因復雜,包括醫務人員對百日咳知曉關注度的提高、癥狀監測敏感度的提高、聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction,PCR)等檢測技術的應用、自然感染和疫苗接種均不能誘導終生免疫和菌株變異等[10-11];同時,我國還存在百日咳鮑特菌耐藥率高的問題[12]。2017年國內發起“中國百日咳行動計劃”,對進一步推動我國百日咳防控提出技術建議和應對策略[13]。為解決我國關于百日咳診斷、治療、預防尤其是疫苗免疫策略的一系列優先問題,并規范臨床和免疫接種實踐,中華醫學會感染病分會兒科感染學組、中國疾病預防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)傳染病預防控制所、國家兒童醫學中心(上海)、國家傳染病醫學中心聯合國內領域專家于2022年發起制訂我國百日咳診療和預防實踐指南。

                 

                第一部分:方法學

                 

                一、指南制訂小組成員

                 

                 

                 

                指南制訂小組(Guideline Development Group,GDG)成員由GDG主席推選,由全國39位與傳染病診治和預防相關的傳染病、兒科重癥醫學專業、臨床微生物學、傳染病流行病學、免疫規劃專家組成。根據國際指南協作網(Guideline International Network,GIN)所列原則,GDG成員的利益沖突用標準結構化表格收集和評估。所有GDG成員聲明不存在個人潛在的財務和專業利益沖突,并被批準全程參加指南的制訂。中國臨床實踐指南聯盟提供方法學和系統評價技術支持。本臨床實踐指南(Clinical Practice Guideline,CPG)已在GIN網站注冊。

                 

                二、指南制訂方法

                 

                 

                 

                該CPG根據世界衛生組織(World Health Organization,WHO)推薦的流程制訂,使用推薦分級的評價、制定與評估(grading of recommendations assessment,development and evaluation,GRADE)方法制作,借助GRADE Pro工具(網址:www.gradepro.org)構建“證據概要表”和“證據到決策”的框架,總結系統評價的結果,以制訂臨床推薦意見[14]。本指南針對臨床問題進行系統評價,并使用GRADE方法根據證據體的偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性和發表偏倚,將證據質量(也稱為證據把握度)分為高、中、低和極低4個水平[14]。證據質量是制訂最終推薦意見的考慮因素,同時考慮醫學干預的利弊平衡、利益相關者的價值觀和偏好、成本效益、可接受性和可行性。推薦意見分為強推薦和弱推薦(或有條件推薦)。醫學干預的利弊差別越大,證據質量越高、價值觀念與偏好越清晰越趨同、成本效益越小,則越應該考慮強推薦;反之則應考慮弱推薦(或有條件推薦)[15]。在做出強推薦時,使用“推薦”來陳述,而做出弱推薦(或有條件推薦)時,使用“建議”來陳述推薦意見。

                 

                此外,GDG認為:雖然個別臨床問題重要,但是不適合應用常規的證據質量評級的方法來評價。對于這類問題GDG形成基于專家共識的推薦意見,即良好實踐主張(good practice statement,GPS)的方式表達。

                 

                GDG通過討論確定了12個重要的臨床問題,利用人群、干預、比較、結果(population,intervention,comparator,outcomes,PICO)格式將8個問題轉化為研究問題,然后開展系統評價,該指南共制作了8個系統評價。10位GDG核心專家與方法學專家和系統評價團隊進行了3次線上討論,全面回顧和詳細評估每個PICO問題的研究證據,通過討論(為主)和投票(為輔)對推薦意見達成共識,初步形成推薦意見。推薦意見初稿通過問卷投票的方式提交給39位專家組成員進行審閱和評議,全體GDG就推薦意見及其實施建議達成共識。每1條推薦意見需獲取至少80%的支持票即為通過。

                 

                三、證據整合

                 

                 

                 

                系統評價團隊于2022年3月系統全面地檢索了中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普資訊網、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library數據庫,同時人工檢索相關系統評價中納入的研究,以及GDG成員進一步補充的關鍵研究(已發表或未發表),檢索時間為數據庫建立之日至2022年10月,以最終確認符合納入標準的研究。2023年6月進行了最后一次文獻檢索和更新。

                 

                系統評價員兩人一組獨立進行文獻篩查和數據提取,若遇分歧,則由第三位系統評價員協助解決。采用Cochrane偏倚風險評估工具(risk of bias tool,1.0版)對納入的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)進行偏倚風險評價[16];采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)對納入的觀察性研究(隊列研究)進行偏倚風險評價[17];采用美國國立衛生研究院針對自身前后對照研究的偏倚風險評估工具[18],對此類研究進行偏倚風險評價。

                 

                默認使用RevMan 5.3軟件采用固定效應模型進行薈萃分析,但針對非對照單臂研究,則使用R 4.0.2軟件(meta包)采用隨機效應模型進行數據合并。二分類結局的效應值采用風險比(risk ratio,RR)及其95%置信區間(confidence interval,CI);連續性結局的效應值采用均值差(mean deviation,MD)及其95%CI。進行薈萃分析前,充分考慮研究間的臨床和方法學異質性,針對不能整合的研究結果進行描述性分析。當χ2檢驗P<0.1且I2>50%,則認為薈萃分析結果的差異有統計學意義,需進行亞組分析,探索潛在異質性的來源。

                 

                本指南的檢索策略、納入研究篩查流程圖、納入研究基線特征表、數據分析結果-森林圖等相關具體信息,可登錄網址(http://www.guidance.org.cn/index.php/guidelinewhoopingcough2024/news/)進行查看。

                 

                四、指南目標使用人群

                 

                 

                 

                本指南的使用人群是從事百日咳診療相關的臨床醫師、微生物實驗室專業人員和醫院感染控制專業人員,以及公共衛生領域從事傳染病防控和免疫規劃的專業人員。

                 

                第二部分:指南提出的問題及推薦意見

                 

                問題1:哪些病例應接受百日咳的實驗室病原學檢測?

                 

                 

                 

                推薦意見1:百日咳疑似病例或者臨床診斷病例應盡可能進行實驗室病原學檢測,對于百日咳病例的精準診治和防控以及監測具有重要意義;同時,早期診斷和治療可以提高百日咳的防治效果。(GPS,強推薦)

                 

                實施建議:GDG提出以下臨床診斷標準:(1)疑似病例符合以下任意一項標準:①咳嗽病例具有以下百日咳典型咳嗽的特征之一:陣發性痙攣性咳嗽、咳嗽末吸氣相回聲、咳嗽后嘔吐;②嬰幼兒陣發性痙攣性咳嗽或者呼吸暫停發作,伴有外周血白細胞計數增多和淋巴細胞比例增多(高于參考值上限)的病例;③咳嗽≥2周,且不伴發熱,無其他特定病因可以解釋的病例。(2)臨床診斷病例符合以下任意一項標準:①臨床表現符合疑似病例之一,且與實驗室確診病例有明確的流行病學關聯(與首發或者繼發病例發病間隔5~21 d);②咳嗽≥2周的病例同時具有上述3種典型百日咳的咳嗽性狀;③嬰幼兒咳嗽的同時具有上述3種典型百日咳的咳嗽癥狀,且外周血白細胞和淋巴細胞增多。

                 

                文獻回顧:百日咳典型咳嗽癥狀是病例診斷的重要標準之一。中國CDC(2007年)、WHO(2018年)、美國CDC(2020年)、歐洲CDC(2018年)、澳大利亞衛生部(2014年)發布的百日咳監測方案中,都將咳嗽≥2周并伴有陣發性痙攣性咳嗽、咳嗽末吸氣相回聲、咳嗽后嘔吐癥狀之一作為臨床病例診斷的標準之一[19-23]。WHO、美國和歐洲CDC及我國均將呼吸暫停發作作為臨床診斷百日咳病例(主要是嬰兒,美國則不限于嬰兒)的標準之一。但是,以上4種百日咳典型癥狀也見于非百日咳病例中[24-27]。我國近年來報道的兒童百日咳確診病例中,78.4%~97.9%的患兒表現有陣發性痙攣性咳嗽,24.7%~60.9%有咳嗽末吸氣相回聲,26.5%~69.2%有咳嗽后嘔吐,28.1%~44.1%(見于小嬰兒)有呼吸暫停[26,28-32]。1項系統綜述的結果顯示,陣發性痙攣性咳嗽、咳嗽后嘔吐、咳嗽末吸氣相回聲對于成人和兒童百日咳病例診斷的靈敏度分別為88%和75%、35%和55%、17%和43%,特異度分別為26%和47%、80%和66%、82%和84%[33]。伊朗1項研究顯示,6~14歲學齡期兒童中,咳嗽≥2周,伴有1種、2種或3種典型百日咳的咳嗽癥狀(WHO病例定義標準)的患兒,PCR確診的靈敏度和特異度分別為95.2%和15.0%、81.0%和60.3%、9.5%和91.2%[24]。

                 

                歐美、澳大利亞將符合臨床標準且有流行病學接觸史的病例視為臨床診斷病例,我國則視為疑似病例。2020年美國CDC將咳嗽持續任意時間長短、咳嗽具有一種百日咳典型癥狀且接觸過實驗室確診病例的患者也視為臨床診斷病例。國內的研究也顯示:咳嗽≥2周并不適合作為百日咳臨床診斷標準之一。國內研究報道了193例細菌培養或熒光定量PCR檢測確診的百日咳兒童病例中有151例咳嗽<2周,133例具有至少一種典型百日咳樣咳嗽;另有42例咳嗽>2周,但缺乏典型百日咳的咳嗽癥狀[32]。上海[28]、浙江[30]研究均報道了咳嗽<2周的病例約占百日咳確診病例的36%。

                 

                此外,我國2007版百日咳診斷標準將疑似病例同時有外周血白細胞計數及淋巴細胞比例明顯增高作為臨床診斷的百日咳病例[19]。白細胞和淋巴細胞數量增多與細菌分泌的百日咳毒素數量有關,一般見于嬰幼兒病例。白細胞和淋巴細胞在疾病早期升高,陣發性咳嗽期達到峰值,而年長兒、青少年和成人這一特征并不明顯[25,34]。外周血白細胞計數及淋巴細胞明顯增高可以高度提示百日咳,但其臨床診斷價值與檢測時機、病程和患者年齡有關,而且也可見于非百日咳病例中[35-36]。國內上海[28]、重慶[29]、浙江[30]報道的百日咳病例在確診時或者住院期間,有34.7%~90.7%的病例有外周血白細胞增多癥,61.7%~73.7%有淋巴細胞增多癥。

                 

                推薦理由:開展實驗室檢測對于病例報告的準確性、病例早期診斷、不典型病例診斷尤其是接種過疫苗的兒童、青少年和成人病例很重要。GDG一致建議在我國百日咳病例被大大低估和漏報的現況下,百日咳疑似病例和臨床診斷病例應盡可能在條件具備的醫院接受實驗室檢測,提高我國百日咳診治和防控水平。早期診斷有助于早期啟始有效的抗感染治療,百日咳患者在發病7 d內接受有效抗菌藥物治療可以減輕咳嗽癥狀[37]、2周內尤其是7 d內治療可以縮短咳嗽時間[38],發病2周內治療可以明顯減少繼發傳播[37,39-40],接受敏感抗菌藥物治療可以減少肺炎并發癥[38]、有可能降低3月齡以下小嬰兒百日咳病例的病死率[41]。

                 

                問題2:推薦臨床采用哪些實驗室診斷方法用于確診百日咳病例?

                 

                 

                 

                推薦意見2:符合以下任意一項病原學或者血清學檢測結果,即可確診百日咳:(1)從呼吸道標本中分離出百日咳鮑特菌;(2)從呼吸道標本檢測出百日咳鮑特菌核酸;(3)單份百日咳毒素(Pertussis toxin,PT)IgG抗體濃度(滴度)大于說明書用于診斷急性感染的推薦閾值,適用于接種含百日咳成分疫苗1年后的兒童、青少年和成人病例;(4)恢復期血清PT-IgG水平比急性期≥4倍,適用回顧性診斷。(GPS,強推薦)

                 

                實施建議:有條件的醫院盡可能常規開展百日咳鮑特菌的PCR檢測和(或)細菌培養,加強百日咳病例的早期診斷和治療。PCR檢測快速,靈敏度、特異度和陰性預測值均較高,操作更簡便,而且適用于接受抗菌藥物治療的患者,應優先在二級以上醫療機構推廣應用。細菌培養條件要求高、操作繁瑣且耗時較長、敏感度較低、對微生物實驗室診斷技術有特殊要求,不能滿足百日咳臨床快速診斷需求,但特異度、陽性預測值高,可以獲得藥敏結果,指導抗菌藥物合理選用。血清學抗體檢測結果用于確診時,需要考慮病程以及個體疫苗接種時間的影響,用于診斷急性感染的閾值范圍需要標準化,在臨床實際操作中,恢復期血清很難采到雙份血清,也無法及時診斷百日咳,實際應用價值不及病原學檢測。

                 

                文獻回顧:2項中國研究,其中北京的研究基于406例符合臨床診斷標準的百日咳患兒的檢測結果分析顯示,細菌培養和熒光定量PCR檢測的靈敏度分別為27.1%和51.5%,特異度分別為79.0%和59.0%[32]。河北的研究基于94例符合臨床診斷標準的百日咳患兒的檢測結果分析顯示,細菌培養和PCR檢測的敏感度分別為61.70%和 86.17%,特異度分別為92.96%和71.83%;不符合臨床診斷標準的71例患兒中,5例細菌培養陽性,20例PCR陽性[42]。WHO、美國CDC和歐洲CDC均將從咳嗽患者臨床標本中分離出百日咳鮑特菌或PCR檢測出百日咳鮑特菌作為百日咳的實驗室確診依據[20,43-44]。

                 

                WHO[20]和歐洲CDC[44]還將血清PT抗體檢測作為確診百日咳的依據,但是有一定條件的限制。WHO推薦血清PT-IgG升高可用于確診百日咳,但是適用于≥11歲且1年內未接種過百日咳疫苗的患者,同時還強調PT-IgG抗體的單次測定需要使用WHO百日咳人血清標準品(06/140)和WHO百日咳抗血清標準品(06/142)進行標定。歐洲CDC也建議將血清學方法檢測PT-IgG水平用于百日咳的實驗室診斷,對于咳嗽≥2~3周的百日咳病例診斷最有效,尤其對于年長兒、青少年和成人更為適用[44]。一般采用酶聯免疫吸附法(ELISA)或多重免疫測定法(multiplex immunoassays,MIA),PT-IgG抗體水平為100 U/ml或125 U/ml可作為1年內近期感染的臨界值,介于50~100 U/ml可作為過去幾年內感染的臨界值。丹麥、荷蘭和英國等研究表明,血清PT-IgG抗體單次臨界值在60~75 U/ml時,診斷百日咳現癥感染的靈敏度和特異度最佳[44]。我國天津1項研究顯示,260例臨床診斷的百日咳病例同時采集了鼻咽拭子和血標本,鼻咽拭子PCR陽性率為50.76%;血清PT-IgG陽性率為58.46%(PT-IgG濃度>80 U/ml者為近期感染,>30 U/ml為陽性;PT-IgM濃度>14 U/ml為陽性),陽性病例的病程[MQ1,Q3)]為21(15,30)d,血清PT-IgM陽性率為17.59%,陽性病例的病程為6(5,16)d;血清PT-IgG抗體和鼻咽拭子PCR核酸檢測的一致率為20%[45]。

                 

                WHO[20]和美國CDC[43]推薦,咳嗽2周以內的患者,實驗室診斷首選細菌培養法(最好于抗菌藥物使用前檢測,檢出率可達60%)和PCR法;盡管PCR法對咳嗽3周之后的患者的檢出率開始下降,但對于咳嗽2~4周的患者,仍首選PCR法,輔以血清學方法??人?~12周的患者,首選血清學方法,主要檢測血清PT-IgG抗體。血清學方法對于嬰兒及1年內接種過含百日咳成分疫苗的病例檢測意義不大,不能區分嬰兒體內的母傳抗體和接種疫苗誘導的抗體,推薦適用于3歲以上兒童(1年內未接種過含百日咳成分疫苗)、青少年和成人病例。

                 

                推薦理由:基于國際權威組織制訂的百日咳實驗室診斷標準和國內研究,PCR核酸檢測用于百日咳診斷的靈敏度高且快速,在醫院實驗室容易開展。因此,GDG一致認為我國應將PCR核酸檢測和百日咳鮑特菌培養用于百日咳病例的實驗室確診。血清抗體檢測不能區分母傳抗體、近期疫苗接種或者既往感染產生的抗體,臨床需要結合病例的臨床癥狀和病程、疫苗接種史進行專業分析解讀,雙份血清抗體檢測不能滿足百日咳及時診斷的需要,同時不能區分近期疫苗接種產生的抗體滴度升高,因此血清學診斷在臨床實際應用中受限,不作為優先推薦。

                 

                問題3:如何采集呼吸道標本用于檢測百日咳鮑特菌?

                 

                 

                 

                推薦意見3:采集呼吸道標本檢測百日咳鮑特菌,優先推薦采集鼻咽拭子,其次鼻咽吸取液。(GPS,強推薦)

                 

                實施建議:(1)對于鼻咽拭子,推薦使用滌綸、人造絲或者植絨拭子。若用于細菌培養,如果不能立即接種平板,則將鼻咽拭子置于Regan-Lowe運送培養基中,保存溫度為2~8 ℃,應在24 h內運送至實驗室;若僅用于PCR檢測,則將鼻咽拭子置于無菌容器中(干或者含通用轉運液),凍存于-20 ℃及以下溫度。(2)對于鼻咽吸取液,無菌吸取至少0.5 ml樣品于防滲漏的無菌塑料管中,若72 h內可運送至實驗室,則置于2~8 ℃保存,否則凍存于-20 ℃及以下的溫度。

                 

                文獻回顧:有2項研究探討了呼吸道標本種類對百日咳鮑特菌的分離培養的影響:1項美國研究顯示,鼻咽拭子的百日咳鮑特菌分離陽性率為95%,而咽拭子的陽性率僅為44%(相應的鼻咽拭子皆為陽性)[46];另1項克羅地亞的研究顯示,鼻咽拭子和鼻咽吸取液的百日咳鮑特菌分離陽性率皆為73.9%,而咽拭子僅為17.0%(相應的鼻咽拭子皆為陽性)[47]。有1項研究專門探討了不同材料的拭子(藻酸鈣、滌綸和植絨)采集鼻咽部樣品后對百日咳鮑特菌的分離培養和PCR的影響,發現藻酸鈣拭子會抑制PCR反應,而3種材料的拭子都可用于百日咳鮑特菌的分離培養,并發現含炭的Amies運送液效果差[48]。1項研究比較不同運輸溫度(分別為-20、4、25和35 ℃)和運輸介質[Regan-Lowe運送培養基、Regan-Lowe及半強度瓊脂運送培養基、添加α-酮戊二酸、林可霉素和山莨菪堿的緩沖炭酵母提取物瓊脂(BCYEαLA)運送培養基]對百日咳鮑特菌存活情況的影響,結果顯示4 ℃時使用Regan-Lowe運送培養基運輸百日咳鮑特菌存活率最高[49]。另1項研究顯示,與4和-20 ℃相比,存儲于-70 ℃懸浮液中的百日咳鮑特菌存活率更高[50]。

                 

                WHO關于百日咳(2018版)采樣標本的推薦:咳嗽4周內,使用無菌的滌綸、人造絲或植絨拭子盡量采集雙份鼻咽拭子(可使用鼻咽吸取液),一份用于細菌培養,另一份用于PCR檢測。用于培養者需立即接種平板或者將鼻咽拭子放入Regan-Lowe運送培養基中(勿使用Amies或者通用運送液),室溫放置,于24 h內送至實驗室進行接種;僅用于PCR檢測者則將鼻咽拭子置于無菌容器中(干或含通用轉運液)轉運至實驗室;咳嗽4~12周內,則收集血清標本,用于抗體的檢測[20]。美國CDC推薦:使用滌綸、人造絲或者植絨拭子,無菌采集鼻咽拭子后,若用于細菌培養,置于Regan-Lowe運送培養基或含炭的Amies運送管中,保存溫度為2~8 ℃,并于24~72 h內運送;若僅用于PCR檢測,則將鼻咽拭子置于無菌容器中(干或者含通用轉運液),置于-20 ℃及以下凍存[51]。對于鼻咽吸取液,無菌吸取至少0.5 ml樣品,置于防滲漏的無菌塑料管中,2~8 ℃保存,在72 h內運送至實驗室,否則于-20 ℃及以下凍存。

                 

                推薦理由:GDG推薦采集鼻咽拭子和鼻咽洗液用于百日咳鮑特菌檢測,鼻咽拭子采集方便,優先推薦。鼻咽拭子用滌綸、人造絲或植絨拭子,與WHO和美國CDC推薦相一致,標本保存溫度以美國CDC為準,因為其推薦與大多數的研究結果一致。

                 

                問題4:阿奇霉素用于經驗治療百日咳是否優于紅霉素或克拉霉素?

                 

                 

                 

                推薦意見4:在百日咳經驗性治療時,相對于紅霉素和克拉霉素,GDG建議優先選用阿奇霉素。(低把握度證據,弱推薦)

                 

                實施建議:(1)經驗治療應充分考慮到當地流行的百日咳鮑特菌的耐藥趨勢,已有的研究證據均基于臨床分離菌株對大環內酯類敏感的前提。從我國百日咳患者體內分離的百日咳鮑特菌菌株對大環內酯類藥物耐藥率已高達70%~100%[52-53]。國內1項研究顯示,61例細菌培養陽性的百日咳患兒接受大環內酯藥物治療(接受紅霉素治療的有50例,療程14 d;接受阿奇霉素治療的有11例,初始治療5 d后停藥4 d,再序貫治療3~5 d),對于大環內酯類敏感菌(30株)和耐藥菌(31株)感染的百日咳患兒,治療后7 d細菌清除率分別為33.3%和3.2%;治療后14 d細菌清除率分別為80.0%和22.6%[54]。因此,建議有條件的醫院經驗使用抗菌藥物治療前后開展百日咳鮑特菌培養和藥物敏感試驗檢測,若分離株對大環內酯類藥物耐藥,或者流行病學關聯病例的分離株明確對大環內酯類藥物耐藥,不推薦選用任何一種大環內酯類藥物??紤]到抗菌藥物治療的重要目標之一是清除細菌,減少繼發傳播[55,?56],因此,阿奇霉素治療敏感菌的療程需結合治療5 d后細菌培養復查的結果,以決定是否需要第2個療程序貫治療,從而達到細菌清除的目標。(2)阿奇霉素、紅霉素、克拉霉素的治療劑量和療程參照國家衛健委印發的《百日咳診療方案(2023版)》[57]。

                 

                證據總結:共納入1項RCT研究[58]、1項非RCT研究[59]。1項RCT研究納入477例美國和加拿大百日咳病例(114例細菌培養確診為百日咳,52例經PCR和血清學檢查確診為百日咳,311例符合百日咳疑似病例的定義),年齡6個月~16歲,干預組239例使用阿奇霉素進行治療(第1天口服,劑量為10 mg·kg-1·d-1;第2~5天口服,劑量為5 mg·kg-1·d-1,療程共5 d),對照組238例使用紅霉素進行治療(口服,劑量為40 mg·kg-1·d-1,療程共10 d)。結果顯示,兩組在治療結束時,細菌培養結果陽性的患兒體內細菌均得以清除,組間差異無統計學意義(n=106,RR=1,95%CI:0.96~1.04,低把握度證據);治療結束1周后,兩組細菌復陽率為0(95%CI:0~7%)。實驗室確診的病例在治療結束后,患兒咳嗽相關癥狀的患病率均有所下降,組間差異無統計學意義。干預組和對照組的陣發性痙攣性咳嗽癥狀發生率分別為67.5%和66.3%(n=106,RR=1.03,95%CI:0.79~1.34,低把握度證據),嘔吐發生率分別為30.0%和24.4%(n=106,RR=1.23,95%CI:0.66~2.30,低把握度證據),呼吸暫停/發紺發生率分別為28.8%和25.6%(n=106,RR=1.07,95%CI:0.58~1.99,低把握度證據),痙攣性咳嗽發生率分別為41.3%和48.8%(n=106,RR=0.85,95%CI:0.56~1.29,低把握度證據)。阿奇霉素組不良事件的發生風險低于紅霉素組(RR=0.38;95%CI:0.19~0.75),其中胃腸道不良事件風險減低54%(n=477,RR=0.46,95%CI:0.34~0.62,中等把握度證據)。阿奇霉素治療組的服藥依從性優于紅霉素組,兩組患兒完成所有治療劑量的比例分別為90%和50%[58]。

                 

                1項日本非RCT研究納入17例確診病例,年齡0~13歲(<1歲的有10例),8例接受阿奇霉素治療[口服,10 mg·kg-1·d-1,療程5 d,發病后(14.1±3.3)d開始用藥],9例接受克拉霉素治療[口服,10 mg·kg-1·d-1,療程7 d,發病后(11.8±7.2)d開始用藥],每例患者與既往紅霉素治療(口服,40~50 mg·kg-1·d-1,療程14 d)的對照組進行1∶2匹配(按照年齡、性別、疫苗免疫史、服藥時病程),結果顯示:治療結束1周后,阿奇霉素組和紅霉素組的細菌清除率分別為100%和81%,克拉霉素組和紅霉素組的細菌清除率分別為100%和89%,而且治療2周后均無細菌復陽,紅霉素組在治療2周后均未檢測到細菌[59]。該研究顯示,百日咳患兒接受5 d阿奇霉素或7 d克拉霉素治療的預期效果等效于甚至優于14 d紅霉素治療。

                 

                其他因素:阿奇霉素在中國的臨床應用范圍較廣,雖然缺少阿奇霉素和克拉霉素的對照研究,但由于其半衰期長、療程短,且胃腸道不良反應的風險低,患兒服藥依從性好,從家長和患兒的接受度、服藥依從性考慮,阿奇霉素優于紅霉素和克拉霉素,尤其是中國兒科醫師和患兒家長更傾向于選擇阿奇霉素(專家意見)。雖然未納入經濟成本效益的比較,但從全療程治療費用和服藥不良反應相關的額外就診來看,和對照組相比,阿奇霉素治療組對醫療資源的消耗可能更低(專家意見)。此外,阿奇霉素優先推薦應用于新生兒,克拉霉素不推薦應用于新生兒[55]。

                 

                推薦理由:GDG根據臨床研究證據分析認為阿奇霉素組療程短,不良事件發生風險較低,在療效相當的前提下比紅霉素和克拉霉素更有優勢,尤其為患兒帶來的獲益更明顯。此外,阿奇霉素在中國的應用范圍較廣、可接受度以及患兒服藥依從性均可能更優。綜合分析,GDG認為阿奇霉素的臨床應用比其他對照藥物更具優勢。

                 

                問題5:對大環內酯類藥物耐藥的百日咳患者,或者大環內酯類藥物經驗性治療無效的患者,如何選擇和推薦抗菌藥物?

                 

                 

                 

                推薦意見5:(1)對大環內酯類藥物耐藥的百日咳患者,或者大環內酯類藥物經驗性治療無效的患者,2月齡以上兒童和成人首選復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑(磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑+甲氧芐啶)治療(低把握度證據,強推薦);2月齡及以下嬰兒建議選用頭孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦治療,左氧氟沙星可以作為成人患者的替代選擇。(極低把握度證據,有條件推薦)

                 

                (2)復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑的治療劑量和療程參照國家衛生健康委印發的《百日咳診療方案(2023版)》[57]:≥2月齡兒童,磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑每次20 mg/kg,甲氧芐啶每次4 mg/kg;成人磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑800 mg/次,甲氧芐啶160 mg/次,1次/(12 h),療程均為14 d。其他替代抗菌藥物的劑量按照藥物說明書的常規推薦劑量,療程10~14 d。

                 

                實施建議:(1)復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑可引起肝、腎功能損害,治療期間或結束后,監測尿常規及肝、腎功能,服藥期間多飲水,以防結晶尿的發生,必要時可服用堿化尿液的藥物。同時需注意是否誘發粒細胞減少、血小板減少,注意監測外周血細胞計數。(2)注意復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑的禁忌證,包括:對磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑與甲氧芐啶過敏者、巨幼紅細胞性貧血患者、妊娠期及哺乳期婦女、<2個月的嬰兒、重度肝、腎功能損害者。(3)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者慎用,大劑量使用可能誘發溶血[60]。

                 

                證據總結:共納入1項RCT研究和4項觀察性研究[54,61-64]。1項尼日利亞RCT研究比較了44例確診為百日咳的患兒(年齡0~10歲)分別接受復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑和四環素治療7 d后的效果,結果顯示:與使用四環素的患兒相比,每1 000例接受復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑治療的患兒中,癥狀改善(n=66,RR=1.13,95%CI:0.70~1.83)的患兒可能平均增加61例(95%CI:減少141例~增加391例);每1 000例接受復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑治療的患者中,癥狀惡化(n=66,RR=0.53,95%CI:0.10~2.70)的患兒可能平均減少55例(95%CI:減少106例~增加200例);若陣咳發作7 d內用藥,每1 000例接受復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑治療的患兒中,可能平均減少66例(95%CI:減少129例~增加276例)癥狀惡化(n=47,RR=0.54,95%CI:0.10~2.93)的患兒;每1 000例接受復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑治療的患兒中可能平均增加194例(95%CI:減少76例~增加709例)癥狀改善(n=47,RR=1.51,95%CI:0.80~2.86)的患兒[61]。以上結果均來自低把握度證據。

                 

                其他文獻回顧:1項美國研究比較了50例百日咳確診患兒(年齡2月齡~9歲,平均17月齡)在痙攣性咳嗽期接受氨芐西林、氯霉素、土霉素、紅霉素(口服至少7 d)和不接受治療的效果(每組入組觀察10例病例),這4種藥物在體外對百日咳鮑特菌具有抗菌活性,其中紅霉素優于其他抗菌藥物。結果顯示:4種抗菌藥物對百日咳患兒的病程影響的差異無統計學意義,紅霉素、土霉素、氯霉素治療組患兒細菌培養持續陽性的平均時長分別為0.6、2.7和3.4 d;其中2例接受氯霉素治療的患兒、1例接受紅霉素治療的患兒和1例接受土霉素治療的患兒,在停藥后1~7 d內細菌培養復陽,未治療組和氨芐西林治療組患兒細菌培養持續陽性平均時長分別為11.3和17.8 d[62]。

                 

                1項德國研究比較了55例(年齡9月齡~11歲,平均3歲)細菌培養確診為百日咳的患兒接受紅霉素(28例)和復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑(27例)治療2周的效果。結果顯示:紅霉素治療組和復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑治療組的細菌培養轉陰率分別為100.0%和96.3%(1例未轉陰性的患兒嘔吐明顯,可能影響藥物療效),差異無統計學意義[63]。

                 

                2項中國研究比較了百日咳確診患兒接受大環內酯類藥物和β-內酰胺類藥物治療2周的療效。其中1項回顧性研究分析了2016年浙江地區126例百日咳患兒(≤6月齡的患兒占69.8%),在咳嗽癥狀持續第3~60(17.1±10.3)d時分離出百日咳鮑特菌。98例(72.1%)患兒在細菌培養前已接受大環內酯類藥物治療,藥敏結果顯示95株(75.4%)對大環內酯類藥物高度耐藥[最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)很高,50% MIC(MIC50)和90% MIC(MIC90)均>256 mg/L],復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑、氨芐西林、氨芐西林舒巴坦、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林或哌拉西林他唑巴坦的MIC90分別為0.38、0.25、0.19、12.00、0.19、0.05和<0.02 mg/L。在僅使用頭孢哌酮舒巴坦(n=21)或哌拉西林他唑巴坦(n=11)一種抗菌藥物治療的患兒中,93.8%(30/32)的患兒臨床癥狀改善;96.0%(24/25)的患兒在治療2周后復查細菌培養為陰性。在使用紅霉素(n=9)或阿奇霉素(n=6)治療的患兒中,86.7%(13/15)的患兒臨床癥狀改善,50.0%(4/8)的患兒在治療2周后復查細菌培養為陰性[64]。該研究組的另1項研究又進一步比較了大環內酯類和β-內酰胺類抗菌藥物治療的敏感株和耐藥株的療效,療程均為14 d。對于大環內酯類敏感株,大環內酯類的細菌清除率(30例)高于β-內酰胺類(17例),治療14 d后鼻咽部細菌清除率分別80.0%和58.8%;出院后7 d鼻咽部細菌清除率分別96.7%和70.6%。對于大環內酯類耐藥株,大環內酯類的細菌清除率(31例)低于β-內酰胺類(47例),治療14 d后鼻咽部細菌清除率分別為22.6%和72.3%;出院后7 d鼻咽部細菌清除率分別為74.2%和95.7%??傮w上,大環內酯類和β-內酰胺類藥物治療組病例在治療2周后臨床好轉率分別為77.0%和82.8%,差異無統計學意義(P=0.42)[54]。

                 

                其他考慮:近年來我國百日咳鮑特菌臨床分離株對大環內酯類藥物耐藥率高,對復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑(MIC90:0.3 mg/L)均敏感[28,30,54,64-65]。研究顯示復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑治療百日咳的療效、細菌清除率與紅霉素的療效相當[61,63],因此,優先推薦復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑治療大環內酯類耐藥株感染的百日咳病例,作為我國2月齡以上兒童和成人百日咳經驗治療的一線選擇。此外我國多地臨床研究數據顯示:臨床分離的百日咳鮑特菌對氨芐西林(MIC90:0.25~0.75 mg/L)、慶大霉素(MIC90:1.5 mg/L)、左氧氟沙星(MIC90:0.5 mg/L)、哌拉西林(MIC90:<0.016 mg/L)、頭孢哌酮舒巴坦(MIC90:0.047 mg/L)、氨芐西林舒巴坦(MIC90:0.19 mg/L)、頭孢他啶(MIC90:0.19 mg/L)、頭孢曲松(MIC90:0.094~0.190 mg/L)的MIC值與敏感的紅霉素、復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑相似,提示體外敏感[30,64-65];現有的臨床觀察性研究顯示:哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦治療國內百日咳患兒的療效優于紅霉素和阿奇霉素[30,54,64]。國外早期研究未顯示氨芐西林治療百日咳患兒在細菌清除方面的獲益[62]。因此,對于慎用或禁用復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑的病例,如2月齡以下、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、嚴重過敏反應、腎損傷的患兒,推薦選擇哌拉西林他唑巴坦或頭孢哌酮舒巴坦作為替代治療。對于成人患者,雖然缺乏臨床療效評價數據,但是根據國內體外藥敏數據顯示,左氧氟沙星對于百日咳鮑特菌敏感,可作為替代選擇。

                 

                推薦理由:對于治療大環內酯類耐藥的百日咳病例,現有研究證據相對匱乏,證據體質量低。有限的數據顯示,相較于四環素,復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑的療效可能稍有優勢;大環內酯類和β-內酰胺類藥物療效可能相當。結合我國大環內酯類藥物耐藥率高的現狀,GDG認為對大環內酯類藥物耐藥的百日咳患者,2月齡以上兒童和成人應首選復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑;2月齡以下嬰兒可以選用頭孢哌酮舒巴坦或者哌拉西林他唑巴坦。今后需要開展高質量的研究進一步評價體外敏感的抗菌藥物治療百日咳患者的臨床療效。

                 

                問題6:重癥百日咳患兒若伴有高白細胞血癥,是否推薦白細胞去除術(換血療法或者白細胞單采)進行治療?

                 

                 

                 

                推薦意見6:對伴有高白細胞血癥的重癥百日咳患兒,不建議常規進行白細胞去除術治療。但是對于重癥百日咳嬰兒,若外周血白細胞≥50×109/L,或者白細胞≥30×109/L且進行性升高伴病情加重,出現肺動脈高壓或者心、肺功能不全,根據患兒具體情況和醫師判斷,在醫患共同決策的基礎上可以考慮在并發肺動脈高壓或者心、肺衰竭早期啟動白細胞去除術治療。(極低把握度證據,有條件推薦)

                 

                實施建議:白細胞去除術治療高白細胞血癥的百日咳病例均為新生兒和嬰兒,建議該療法適用于嬰兒,盡可能在患兒尚未發生心、肺功能衰竭時啟動該療法,可能獲益。該療法的實施需要考慮當地醫療機構的設備和醫護人員的專業技能。

                 

                證據總結:共納入2項隊列研究,納入對象為實驗室確診的重癥百日咳患兒,外周血白細胞值均>50×109/L。中國研究納入72例患兒(發病年齡12 d~5.6歲),17例換血組患兒中有7例(41.2%)死亡,55例非換血組中死亡5例(9.1%),換血組病死率高于非換血組(P=0.006)[66]。美國研究納入25例收入兒童重癥監護病房(intensive care unit,ICU)的危重癥患兒[中位年齡49 d(<1周~38周),3月齡以下患兒占83%)],外周血白細胞值均>50×109/L,其中13例干預組(包括12例換血療法,1例白細胞去除術)中有5例死亡,12例未干預組中有3例死亡,差異有統計學意義(P<0.05)[67]。

                 

                觀察性研究數據顯示換血組比未換血組的死亡風險有輕微升高(n=97,率差=0.26,95%CI:0.06~0.46),平均每1 000例增加219例患者死亡(95%CI:增加41例~增加592例,極低把握度證據)。由于2項觀察性研究偏倚風險高,因此GDG對上述組間差異把握度極低?;颊叩囊恍┡R床指標的基線風險可能不同,例如病情更加嚴重、病死風險更高的患者入選換血組的可能性更大,因此換血組所顯示的治療效果不一定是干預措施的直接后果。

                 

                其他因素:重癥百日咳患兒伴有高白細胞血癥是死亡的危險因素,近10多年國內外的文獻報道伴有高白細胞血癥的重癥百日咳患兒的病死率在10%~50%[66-69]。美國1項研究回顧性研究分析了1998至2014年因百日咳住院的236例、年齡<120 d的嬰兒(53例死亡,183例存活),結果顯示:外周血白細胞計數>30×109/L的危重癥患兒的死亡風險增高(OR=199.5,95%CI:26.6~1 495.8)[41];國內1項研究顯示重癥百日咳患兒外周血白細胞計數>30×109/L的死亡校正風險比為63.708(95%CI:3.574~1 135.674)[31]。美國研究對ICU收治的127例危重癥百日咳患兒(中位年齡49 d,<3月齡的患兒占比83%)的分析顯示,外周血白細胞計數>50×109/L的患兒的相對死亡風險是白細胞計數<50×109/L的患兒的9.8倍(95%CI:2.8~34.3)[67]。百日咳死亡病例的嬰兒肺組織病理結果顯示,肺小動脈、靜脈和淋巴管腔內有大量白細胞聚集,這些患兒均有高白細胞血癥(13例死亡患兒的外周血白細胞計數范圍:34.6×109/L~117.6×109/L,其中11例患兒的白細胞計數>50×109/L),白細胞大量聚集可引起肺血管阻力增加,導致肺動脈高壓和血流動力學衰竭,最終患兒可因低氧血癥和難治性休克而死亡[34,70];其次,外周血白細胞計數增高可使血液黏度增高。故換血療法可以降低外周血白細胞。

                 

                作為一種治療新生兒嚴重高膽紅素血癥的方法,換血療法的安全性較好,在治療伴高白細胞血癥的危重癥百日咳患兒的臨床實踐中受到一定關注。白細胞單采對于操作和設施要求較高,對體重<6 kg的嬰兒來說,具有較大的實施難度,并可導致嚴重的并發癥,并非臨床常規開展的技術。白細胞去除術可增加衛生資源的消耗,直接治療費用較高,目前尚無證據證明該療法的成本效果狀況。

                 

                GDG根據經驗反饋,認為白細胞去除術的利弊平衡存在較大的不確定性,患兒家長的接受治療意愿也不一致,并且該療法的實施對醫療機構的設備和醫護人員的專業水平要求較高,會導致其臨床可及性和及時實施性較差。此外,起始治療的時機很可能與預后有關,1項基于接受換血療法或者白細胞過濾治療的10例百日咳死亡患兒的病例系列分析發現,5例死亡病例均伴有肺動脈高壓、低血壓/休克和肺炎,4例并發臟器功能衰竭,而5例存活病例未并發低血壓/休克和臟器功能衰竭[69]。因此,GDG認為換血療法應在患兒臟器功能衰竭前或者休克/低血壓發生時即刻進行,可能臨床獲益。

                 

                推薦理由:2004至2017年國內外文獻累計報道56例接受換血療法的重癥百日咳患兒(年齡:15 d~17月齡;外周血白細胞計數范圍:45×109/L~135.4×109/L)的總病死率高達32.1%[71]。目前基于觀察性研究的證據偏倚風險高,GDG對研究結果所顯示的療效和安全性的把握度低?,F有證據不確定換血療法相關的臨床獲益,甚至病死風險有升高的可能性。結合換血療法的治療成本、可及性、可接受度等方面,GDG認為若重癥百日咳患兒伴有高白細胞血癥(白細胞至少>30×109/L)而無并發肺動脈高壓,使用換血療法很可能是弊大于利。盡管換血療法的治療效果不太確定,但是對于重癥嬰幼兒百日咳病例,當外周血白細胞計數>50×109/L,或者外周血白細胞計數>30×109/L伴有肺動脈高壓,醫師可以根據患兒的具體情況、疾病進展、現有的醫療資源等進行專業判斷,實施干預方案。

                 

                問題7:是否推薦百日咳患者接受全身激素治療?

                 

                 

                 

                推薦意見7:典型百日咳患者在陣發性痙攣性咳嗽期或伴有反復窒息發作期,可接受短程全身激素治療。(低把握度證據,有條件推薦)

                 

                實施建議:(1)建議全身激素治療的療程不超過7~10 d,潑尼松0.5~2.0 mg·kg-1·d-1,其他激素的使用劑量可以參照潑尼松使用劑量進行換算,但最大量不超過40 mg/d。(2)由于全身激素治療可能會引起外周血白細胞增多,白細胞顯著增高(≥30×109/L)有可能誘發肺動脈高壓和心/肺功能不全。因此,對于重癥百日咳患兒,若白細胞計數已經明顯升高有并發肺動脈高壓、心/肺功能不全高風險或需要接受呼吸機治療(白細胞計數≥50×109/L或白細胞計數≥30×109/L并在24 h內升高50%可能需要白細胞去除干預)[72],不推薦使用全身激素治療,可以嘗試霧化激素吸入治療。(3)需要接受呼吸機治療的患者不推薦激素治療。

                 

                證據總結:納入1項RCT研究和3項非RCT研究。1項新西蘭的RCT研究納入11例臨床診斷的百日咳患兒,年齡均<6月齡,均無并發癥,7例激素組給予地塞米松(0.3 mg·kg-1·d-1,連用4 d),4例對照組給予安慰劑治療,2組均接受紅霉素治療(40 mg·kg-1·d-1,連用14 d)[73];1項意大利的非RCT研究納入11例百日咳患兒,7例[年齡(2.5±2.1)歲]接受倍他米松治療(0.08 mg·kg-1·d-1,3次/d,連用10 d),4例[年齡(6.2±2.7)歲]接受安慰劑治療[74];1項中國的非RCT研究納入70例重癥百日咳伴有窒息的患兒(年齡26 d~7個月),住院治療前病程<3周,對照組使用紅霉素、慶大霉素或氨芐青霉素治療,干預組在此基礎上聯用靜脈滴注氫化可的松(8~10 mg·kg-1·d-1)或氟美松(0.25~0.50 mg·kg-1·d-1),3~5 d后減量,7~9 d停用[75]。1項希臘的非RCT研究納入137例百日咳患兒(年齡15 d~3歲,無論疾病嚴重程度),住院前平均病程<2周,在痙攣性咳嗽第1周,67例對照組僅使用紅霉素(40 mg·kg-1·d-1,連用10 d)治療,70例治療組使用紅霉素聯合氫化可的松(第1~2天:30 mg·kg-1·d-1,然后逐漸減量,第7~8天停用)治療[76]。

                 

                上述4項研究顯示,與不使用糖皮質激素組相比,聯用糖皮質激素組的患兒癥狀持續時間有所減少,如窒息持續時間減少6 d(n=70,MD=-6,95%CI:-7.65~4.35,低把握度證據)[75],咳嗽持續時間減少8.67 d(n=207,MD=-8.67,95%CI:-10.11~-7.23,極低把握度證據)[75,?76],百日咳癥狀持續時間減少4.5 d(n=137,MD=-4.5,95%CI:-5.79~-3.21,極低把握度證據)[76]。同時,痙攣性咳嗽發作次數也有所減少,用藥5 d后減少4.7次(n=11,MD=-4.70,95%CI:-7.35~-2.05,低把握度證據),用藥后10 d減少6.7次(n=11,MD=-6.70,95%CI:-9.83~-3.57,低把握度證據)[74]。隨訪未發現激素相關的不良反應,復發、治愈和治療后并發癥(肺炎)方面的差異無統計學意義。

                 

                另有1項英國的非RCT研究納入36例百日咳病例(年齡14 d~8歲),27例患兒接受吸入性激素布地奈德(劑量:<2歲,500 μg;>2歲,1 mg,連用2次/d),6例未接受激素吸入治療。結果顯示:與對照組相比,激素吸入24 h內窒息癥狀均得以緩解,激素治療后72 h咳嗽有所改善[77]。

                 

                其他因素:目前雖然缺乏激素治療的成本效果分析研究的證據,但是激素直接治療的成本在中國的衛生體系中所占比例不高,不會對衛生體系和患者產生較大的經濟負擔。此外,有少數家長或患者可能會擔心激素的不良反應,但是短程常規劑量的激素治療對于絕大多數患者和患兒家長而言是可行和可接受的。

                 

                推薦理由:目前尚無研究證據顯示激素治療對關鍵臨床指標(如病死率等)帶來根本的治療獲益,但是在百日咳痙攣性咳嗽期接受激素治療,可能減輕癥狀并加快癥狀緩解,如窒息持續時間、痙攣性咳嗽發作次數、咳嗽持續時間等可能會降低,這對百日咳患者的病情改善很重要,直接影響患者的生活質量和治療效果,所以GDG認為癥狀減輕和緩解可視為中等程度的臨床獲益。研究證據未發現短程激素治療的損害,且GDG根據臨床經驗也一致認為短期激素使用導致不良事件的概率極低。因此,雖然證據質量低,但是GDG推薦痙攣性咳嗽期抗感染藥物聯合短程激素治療。今后應開展更高質量、同質性臨床研究再評價激素治療百日咳的獲益。

                 

                問題8:百日咳暴露后是否推薦使用抗菌藥物預防性治療?

                 

                 

                 

                推薦意見8:下述情況下,對確診病例的密切接觸者,根據暴露場景和時間、百日咳疫苗接種史,酌情推薦口服抗菌藥物加以預防:(1)家庭成員;(2)未完成3劑次基礎免疫疫苗接種的嬰兒;(3)未全程免疫的幼托機構兒童;(4)醫療機構和新生兒照護機構負責照護3月齡以下小嬰兒的醫護人員;(5)幼托機構工作人員;(6)聚集或者暴發疫情場所涉及的密切接觸者。(低把握度證據,有條件推薦)

                 

                實施建議:(1)密切接觸定義:與癥狀患者面對面暴露(未采取防護措施)范圍在1 m以內(約3英尺);直接接觸到患者的呼吸道、鼻腔、口腔分泌物;與感染者在密閉空間近距離暴露≥1 h(未采取防護措施)[55]。(2)推薦暴露后21 d內給予藥物預防,盡可能在暴露后7 d內采取預防措施。(3)暴露后使用抗菌藥物預防的藥物選擇、劑量和療程同百日咳確診病例的治療方案[55]??紤]我國百日咳鮑特菌對大環內酯類藥物耐藥率高,若無暴露患者的菌株藥物敏感數據,對于≥2月齡的嬰兒及兒童,經驗性預防用藥優先推薦復方磺胺甲【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)唑,連用10~14 d。如果密接者年齡<2月齡或使用磺胺類藥物有禁忌證,在傳染病??漆t師指導下采取個體化抗菌藥物預防建議。(4)該推薦意見適用于個體的預防干預,而非公共衛生角度的社區人群層面的預防干預。

                 

                證據總結:共納入3項RCT研究,分別來自美國醫務人員暴露[78]、英國[79]和加拿大[80]的家庭成員暴露。納入6項隊列研究分別來自西班牙[79]、美國[37,39-40]、德國[80]和加拿大[81],其中1項是在殘疾人護理院暴露[37],其他均為家庭內暴露。2項RCT研究[79-80]和5項隊列研究[37,39-40,82-83]使用紅霉素進行預防性治療,療程10~14 d,1項RCT研究[78]和1項隊列研究[81]使用阿奇霉素進行預防性治療,療程5 d。

                 

                2項RCT研究結果提示:與安慰劑組相比,家庭成員暴露后接受紅霉素預防組繼發細菌培養確診的百日咳的風險減少33%(n=391,RR=0.67,95%CI:0.25~1.78,中等把握度證據),接受紅霉素預防組繼發臨床診斷的百日咳的風險減少4%(n=347,RR=0.96,95%CI:0.40~2.27,中等把握度證據)[79-80]。1項英國RCT研究報道接種疫苗的兒童未繼發百日咳(包括32例紅霉素預防組和28例安慰劑組,RR不可估計),而未接種疫苗的接觸兒童的百日咳繼發發病率在預防組和安慰劑組間的差異無統計學意義[20%(4/20)比18%(2/11),RR=1.10,95%CI:0.24~5.08][79]。Halperin等[80]報道雖然紅霉素預防家庭內發生細菌培養確診的百日咳發生率低于安慰劑組,預防培養確診百日咳病例的有效率為67.5%(95%CI:7.6%~88.7%),但是差異無統計學意義[2.1%(3/142)比5.1%(8/158),RR=0.42,95%CI:0.11~1.54];預防組和安慰劑組在預防經細菌培養確診的病例或臨床診斷病例間的差異無統計學意義[4.8%(6/124)比6.1%(8/132),RR=0.80,95%CI:0.29~2.24]。1項美國針對4年內接種DTaP疫苗的醫務人員RCT研究顯示,42例接受阿奇霉素預防治療組和44例未治療組中,分別有1例(2.5%)和4例(9.1%)發生血清學或者PCR診斷的無癥狀百日咳感染患者(絕對風險差=-6.7%;單側95%CI下限=-14.8%;P=0.54)[78]。

                 

                西班牙隊列研究顯示,密接者在原發病例發病后21 d內接受阿奇霉素預防治療百日咳(癥狀)的總有效率為43.9%,≤18歲患兒治療的有效率為44.1%,7 d內預防的有效率為82.3%,8~14 d內預防的有效率為46.4%,15~21 d內預防的有效率為11.8%,>21 d后預防無效;全程接種4劑次疫苗的18歲以下兒童的有效率是44.1%(95%CI:-59.5%~80.4%),未全程接種疫苗的兒童的有效率是50.0%(95%CI:-248.0%~92.8%),差異均無統計學意義[81]。早期家庭內和護理機構內的觀察性研究也發現:接觸者在暴露原發病例2~3周內接受紅霉素預防治療,可以減少繼發感染率,而3周后給予藥物預防治療的繼發感染率高[37,39-40]。1項加拿大的隊列研究報道了紅霉素預防家庭內暴露百日咳的治療效果,預防組和未預防組家庭成員的繼發百日咳的發病率分別為17%和25%(RR=0.69,95%CI:0.52~0.93),且不隨年齡和疫苗接種情況而變化;在家庭內出現繼發百日咳病例前,家庭成員進行預防治療的效果比在家庭內出現繼發百日咳病例后其他家庭成員進行預防治療的效果更好,兩組的繼發發病率分別為4%和35%(RR=0.11,95%CI:0.06~0.22)[83]。

                 

                1項RCT研究報道:紅霉素預防組與安慰劑組相比,安慰劑組的不良事件發生率下降(34.0%比15.7%,RR=2.17,95%CI:1.43~3.31),包括腹瀉(n=310,RR=2.39,95%CI:1.31~4.34,中等質量證據)、惡心(n=310,RR=2.59,95%CI:1.16~5.79,中等把握度證據)、腹痛、嘔吐、腹絞痛[80]。后3個指標的證據體質量整體較低,GDG對受損程度的把握度不高。

                 

                其他因素:一項研究對百日咳暴露后大環內酯類藥物預防治療的成本效益做了分析,結果顯示:阿奇霉素在各年齡組中均提供了最高的質量調整生命年(用于衡量醫療干預或治療對個體生命質量的影響的指標),在兒童中產生的增量成本效益為16 963美元/質量調整生命年,成人為2 415美元/質量調整生命年;雖然暴露后預防的有效率(11%~87%)和住院費用(379~59 644美元)差別較大,但與百日咳暴露后不預防性治療相比,預防性治療有一定的效益成本,在接觸者管理中具有重要意義,尤其是疾病暴發時[84]。從醫療支付角度考慮,阿奇霉素預防治療對所有百日咳接觸者是最佳策略。

                 

                GDG根據臨床實踐經驗表明:百日咳暴露后預防治療不會對衛生服務的公平性產生影響,且患者的價值偏好不存在重大差異(低把握度,專家經驗)。因為百日咳是法定報告的傳染性疾病,所以當醫師建議使用抗菌藥物時,絕大多數患者愿意配合預防或治療,降低發病率,阻斷疾病傳播。干預措施的可接受度及可行性均良好(低把握度,專家經驗)。但藥物不良反應可能影響患者全程用藥的依從性,1篇RCT研究報道預防用藥的依從性,治療組比安慰劑組的依從性差,與藥物的不良反應有關[80]。

                 

                推薦理由:家庭成員暴露后預防的RCT研究證據顯示:與對照組相比,干預組預防經細菌培養確診的繼發百日咳病例可能獲益,但是干預組預防繼發病例(包括經細菌培養確診和臨床診斷的病例)的獲益不明顯[79-80]。若從公共衛生的角度將成功預防感染作為臨床終點來考慮,基于現有的證據,GDG對此效應的把握度極低。但是,結合以下事實:(1)我國報告的百日咳病例1歲以下患兒占52.4%,住院病例和ICU重癥病例中1歲以下患兒分別占68.17%和95.72%[5];(2)大部分1歲以下嬰兒病例未接種百日咳疫苗或未全程接種百日咳疫苗[52];(3)全程接種疫苗的嬰幼兒百日咳病例癥狀較輕[28],未接種過百日咳疫苗的嬰幼兒發生重癥百日咳以及并發癥的風險增加[29];(4)百日咳傳播模式主要是家庭內傳播,嬰幼兒發病為主,成人是主要傳染源[7,85],GDG高度推薦家庭內密切接觸成員,尤其是與尚未接種或尚未全程接種DTaP疫苗的嬰幼兒同住的家庭成員,暴露后應接受抗菌藥物預防,以保護易感并發生重癥百日咳的高風險嬰幼兒。

                 

                雖然接種過疫苗的醫務人員暴露后用阿奇霉素預防繼發無癥狀感染的絕對風險僅降低6.7%[78],但是考慮到醫療機構和新生兒護理機構(月子中心)的傳播風險大,以及百日咳對3月齡以下小嬰兒的危害大,因此,GDG推薦在醫療機構和新生兒護理機構照護3月齡以下嬰兒的、有密切接觸史的工作人員應盡早接受抗菌藥物預防治療。同時,對于醫療機構和新生兒護理機構的有密切接觸史的嬰幼兒,若未接種或未全程接種百日咳疫苗,推薦暴露后藥物預防治療。早期國外的觀察性研究顯示,家庭成員無論是否干預治療,繼發百日咳的發病率不隨年齡和免疫狀態而變化[83];國內最新研究也顯示,基于門診咳嗽病例的PCR篩查策略,2歲及以上確診百日咳病例占比可達47.0%,且95.7%全程接種過疫苗[52],因此,建議幼托機構的兒童和看護人員若有密切接觸史,在暴露后接受抗菌藥物預防治療。GDG也考慮到聚集或暴發疫情的公共衛生影響,推薦疫情場所涉及的密切接觸者應于暴露后接受抗菌藥物的預防治療,限制并減少繼發病例的發生。

                 

                美國和英國的指南推薦所有年齡組的百日咳病例的家庭成員和密切接觸者應接受暴露后抗菌藥物預防,旨在降低繼發百日咳的發病率,尤其要保護重癥高風險的小嬰兒[86-87]??紤]到國內百日咳病例實驗室診斷尚未在各地區和各級醫療機構廣泛開展,若基于臨床診斷進行暴露后預防干預,會導致過度預防。因此,目前證據所提示的發病風險降低,在疾病散發狀態時的獲益低,但是在出現聚集性或者暴發病例、密切接觸者為易感高風險人群、罹患重癥高風險人群、重點場所人群(家庭內、醫療機構、護理機構、幼托機構等)時,預防干預的獲益較好,越早接受化學藥物預防效果越好。

                 

                問題9:是否建議2月齡嬰兒開始接種含百日咳成分的疫苗?

                 

                 

                 

                推薦意見9:2月齡嬰兒可以開始接種首劑含百日咳成分的疫苗。(低把握度證據,有條件推薦)

                 

                實施建議:我國含百日咳成分的疫苗包括免疫規劃類DTaP疫苗和非免疫規劃類無細胞百白破b型流感嗜血桿菌(Diphtheria,tetanus toxoid,acellular pertussis and haemophilus influenza type b vaccine,DTaP/Hib)聯合疫苗和無細胞百白破滅活脊髓灰質炎和b型流感嗜血桿菌(Diphtheria,tetanus toxoid,acellular pertussis,inactivated polio and haemophilus influenza type b vaccine,DTaP-IPV/Hib)聯合疫苗,接種非免疫規劃疫苗應當遵守預防接種工作規范、非免疫規劃疫苗使用指導原則、非免疫規劃疫苗使用技術指南和各?。ㄗ灾螀^、直轄市)衛生健康行政部門制定的接種方案。上述文件尚未制定或未作出規定的非免疫規劃疫苗,按照疫苗說明書使用[88]。受種兒童的監護人可自主選擇接種含國家免疫規劃疫苗成分的非免疫規劃疫苗替代免疫規劃疫苗;醫療衛生人員實施接種前,應當按照規定告知受種兒童監護人相關注意事項,由受種者或其監護人知情同意并自愿接種。

                 

                證據總結:總共納入3項研究。1項中國的RCT研究,比較2月齡和3月齡嬰兒接種DTaP-IPV/Hib聯合疫苗、2月齡嬰兒接種DTaP-IPV/Hib聯合疫苗和3月齡嬰兒接種DTaP[89];1項日本的非RCT研究,比較2月齡和3月齡嬰兒接種DTaP疫苗[90]。受試者均為足月健康兒,年齡范圍50~98 d?;A免疫疫苗3劑次接種程序間隔1~2個月,18~20個月[91]或1年以后[90]接種第4劑加強針。

                 

                研究顯示,初次接受免疫接種3劑次DTaP疫苗后,相比于3月齡組嬰兒,2月齡組嬰兒血清絲狀血凝素(filamentous hemagglutinin,FHA)抗體(單位:Eu/ml)滴度升高(n=116,MD=7.1,95%CI:-7.78~21.98,低把握度證據)[90]。初次接受免疫接種DTaP-IPV/Hib疫苗后,相比于3月齡組,2月齡組嬰兒FHA抗體降低10.7 Eu/ml(n=494,MD=-10.70,95%CI:-18.52~-2.88,高把握度證據);血清PT降低3.1 Eu/ml(n=494,MD=-3.10,95%CI:-10.32~4.12,中等把握度證據);但是兩組嬰兒血清PT抗體滴度升高≥4倍的發生比例(均為100%)和FHA抗體滴度升高≥4倍的發生比例(分別為98%和99.6%)差異無統計學意義[89]。相比于3月齡組,2月齡組嬰兒全身不良反應和局部不良反應的發生風險降低,差異無統計學意義(全身不良反應:n=507,率差=-0.03,95%CI:-0.05~0,低把握度證據;局部不良反應:n=507,率差=-0.01,95%CI:-0.03~0.01,低把握度證據)[89]。

                 

                接種DTaP和DTaP-IPV/Hib疫苗的兒童,在初次免疫1年后、加強免疫前,相比于3月齡組,2月齡組嬰兒FHA抗體滴度和PT抗體滴度降低(FHA抗體:n=605,MD=-2.26,95%CI:-4.17~-0.34,中等把握度證據;PT抗體滴度:n=488,MD=-1.30,95%CI:-2.82~0.22,中等把握度證據)[90-91]。加強免疫后,相比于3月齡組,2月齡組嬰兒血清FHA抗體滴度降低8.54 Eu/ml(n=600,MD=-8.54,95%CI:-18.94~1.85,中等把握度證據)[89-90];同時,PT抗體可能減少3.7 Eu/ml(n=488,MD=-3.70,95%CI:-21.47~14.07,中等把握度證據)[89]。

                 

                加強免疫后,相比于3月齡組,2月齡組嬰兒血清PT抗體滴度升高≥4倍的發生率和FHA抗體滴度升高≥4倍的發生率均可能增加(PT抗體滴度升高≥4倍:n=484,RR=1.02,95%CI:0.99~1.06,中等把握度證據;FHA抗體滴度升高≥4倍:n=484,RR=1.05,95%CI:0.99~1.13,中等把握度證據)[91]。全身不良反應兩組差異無統計學意義(n=484,RR=0.98,95%CI:0.81~1.18,低把握度證據),局部不良反應兩組差異無統計學意義(n=484,RR=0.97,95%CI:0.81~1.16,低把握度證據)[91]。嚴重全身不良反應兩組差異無統計學意義(n=484,RR=0.70,95%CI:0.16~3.08,低把握度證據)[91]。嚴重注射部位反應兩組差異無統計學意義(n=600,RR=1.10,95%CI:0.65~1.89,極低把握度證據)[90-91]。

                 

                此外,與3月齡接受初次免疫接種DTaP疫苗的嬰兒相比,2月齡接種DTaP-IPV/Hib組血清PT抗體和FHA抗體滴度升高≥4倍的發生概率提高(PT抗體滴度升高≥4倍:n=494,RR=1.03,95%CI:1.00~1.05;FHA-IgG滴度升高≥4倍:n=494,RR=1.10,95%CI:1.05~1.16)[89]。同時,2月齡接種DTaP-IPV/Hib組嬰兒的血清PT抗體滴度提高61 Eu/ml(n=494,MD=61,95%CI:55.35~66.65),FHA抗體滴度提高45.8 Eu/ml(n=494,MD=45.8,95%CI:37.89~53.71)[89]。上述均為低把握度證據,GDG對將含百日咳成分的疫苗從3月齡提早到2月齡進行初次免疫接種的獲益存在不確定性。安全性方面,兩組主動報告的注射部位的不良反應[發生率分別為7.7%(2/26)和0.4%(1/250),n=511,率差=0,95%CI:-0.01~0.02]、全身不良反應[發生率分別為0.4%(1/261)和2.0%(5/250),n=511,率差=-0.02,95%CI:-0.04~0]和嚴重不良反應[發生率分別為2.3%(6/261)和1.2%(3/250),n=511,率差=0.01,95%CI:-0.01~0.03]差異均無統計學意義[89]?;谝呙缃臃N針數,2月齡接種DTaP-IPV/Hib組嬰兒接種部位泛紅、腫脹的發生頻次高于3月齡接種DTaP組,兩組其他不良反應分別為嘔吐(發生率分別為23.8%和16.3%)、異??摁[(發生率分別為21.0%和27.7%)[89]。上述均為極低把握度證據,GDG對安全性指標組間差異的判斷尚需更多的研究證據。

                 

                其他因素:我國新生兒普遍缺乏百日咳保護性抗體,約有98%的產婦和96%的新生兒缺乏百日咳保護性抗體,嬰兒出生就面臨感染風險[92-94]。根據我國2018至2021年百日咳報告病例的流行病學分析結果[5],0~2、3~5和6~11月齡的患兒分別占比26.44%、41.69%和31.87%;住院病例和ICU重癥病例中1歲以下患兒分別占68.17%和95.72%;其中1歲以下住院患兒中,0~2、3~5和6~11月齡分別占32.10%、42.01%和25.89%;1歲以下ICU重癥患兒中,<1、1、2、3~5和6~11月齡分別占1.12%、32.40%、24.58%、31.28%和10.62%。由此可見,嬰兒特別是3月齡以下小月齡嬰兒更易發生百日咳;并且年齡越小、無疫苗接種史、疫苗接種次數越不完全的嬰兒,重癥百日咳(住院和進入ICU)的發生風險越高。因此,首劑含百日咳成分疫苗接種年齡若提前至2月齡,能更早地保護兒童。從全球來看,90%以上的國家均于2月齡時接種首劑含百日咳成分疫苗的免疫程序[25,95]。

                 

                在等效的前提下,早啟動疫苗接種可以為嬰兒提供早期保護,還有可能減少發病或者發病后疾病的嚴重程度,減少對衛生資源的消耗[96]。來自澳大利亞的一項研究評價了DTaP疫苗接種延遲(出生15 d后接種疫苗為延遲)對百日咳疾病負擔的影響,結果顯示:2000至2012年在澳大利亞兩個州出生的1 412 984名嬰兒中,至少延遲接種1劑次DTaP疫苗的占42%。若所有延遲接種DTaP疫苗的嬰兒按時接種了3劑次,則在日齡39~365 d的嬰兒中,每10萬名嬰兒有85例(95%CI:61~109)百日咳病例是可以預防的。與按時接種組相比,延遲接種組發生百日咳的風險更高,每10萬名嬰兒百日咳病例增加110例(95%CI:95~125)。具體到不同劑次,第1劑、第2劑和第3劑DTaP延遲接種造成的每10萬名生后39~365 d的嬰兒百日咳患病人數分別增加132例(95%CI:105~160)、50例(95%CI:35~65)和19例(95%CI:9~29)[96]。該研究強有力地證實了提高嬰兒DTaP疫苗接種的及時性,尤其是2月齡第1劑及時接種,可大大減少嬰兒百日咳的疾病負擔,從流行病學的角度體現了早接種的獲益。

                 

                GDG根據經驗判斷,家長選擇2月齡還是3月齡接種,不存在明顯或重大的價值偏好差異,但是非免疫規劃類多聯疫苗仍屬于自費疫苗,目前全國范圍供應的可及性受限,因此,現階段實施2月齡接種會涉及疫苗分配的公平性問題。

                 

                推薦理由:在對比2月齡和3月齡接種的利弊平衡方面,目前可獲的研究證據中有一個來自中國的RCT研究和一個來自日本的非RCT研究提供了頭對頭的組間比較,結果顯示:含百日咳成分聯合疫苗在2月齡和3月齡接種時,其免疫原性和安全性效力相當[89-90]。同時,WHO指出,單劑百日咳疫苗對嬰兒嚴重百日咳的保護率約為50%,應盡早、及時完成百日咳疫苗的接種,首劑應在6周齡、不晚于8周齡接種,6月齡前完成3劑基礎免疫[95];其他國家的模型研究也提示2月齡嬰兒及時接種第1劑DTaP疫苗可以大大減少嬰兒百日咳的疾病負擔[96]。從疫苗接種的安全性和免疫效力以及流行病學的角度考慮,上述研究證據均提示2月齡初次接種DTaP疫苗比3月齡初次接種可以使嬰兒提早獲益。

                 

                問題10:我國是否有必要推薦學齡前兒童加強接種1劑次DTaP?

                 

                 

                 

                推薦意見10:4~6歲學齡前兒童加強接種1劑次DTaP疫苗。(中等把握度證據,強推薦)

                 

                實施建議:目前我國尚無DTaP百日咳疫苗用于學齡前兒童加強免疫的接種程序,建議盡快開展相關評價研究,推進我國學齡前兒童DTaP疫苗加強免疫的實施,降低我國百日咳發病率。

                 

                證據總結:納入1項意大利非RCT研究[97],評價3 522名5~6歲已接種過3劑次DTaP疫苗的學齡前兒童接種第4劑DTaP(n=3 318)或DT疫苗(n=204)的免疫原性和安全性。另外有2項非RCT研究分別來自美國(n=317)[98]和德國(n=580)[99],觀察4~6歲兒童接種第5劑DTaP疫苗加強免疫的免疫原性和安全性。

                 

                意大利研究中有588名兒童在接受DTaP加強免疫前后(接種后30 d)獲得配對血清,PT抗體、FHA抗體和百日咳黏著素抗體平均滴度增加>10倍[97]。美國一項研究(n=317)中4~6歲兒童接種第5劑DTaP或DTwP疫苗加強針后,PT抗體、FHA抗體和百日咳黏著素抗體均增加[98]。德國一項研究(n=580)中4~6歲兒童接種第5劑疫苗后,97%的受種者血清PT抗體增加4倍,82%的受種者血清FHA抗體增加4倍[99]。這3項研究結果的效應類似,均提示加強接種的免疫原性良好。

                 

                意大利的非RCT研究結果顯示:與接種DT疫苗相比,5~6歲兒童加強接種DTaP疫苗以下接種局部不良反應的發生風險略高,但GDG對此的把握度極低,包括:嚴重壓痛(n=3 522,RR=3.40,95%CI:1.72~6.75);中度壓痛(n=3 522,RR=1.24,95%CI:1.05~1.47);腫脹面積≥5 cm(n=3 522,RR=2.37,95%CI:1.45~3.88);腫脹面積<5 cm(n=3 522,RR=1.47,95%CI:1.21~1.79);泛紅面積<5 cm(n=3 522,RR=1.54,95%CI:1.24~1.91);局部瘙癢(n=3 522,RR=4.15,95%CI:2.26~7.62)。兩組間發熱人數、局部不良反應以及情緒易怒方面差異無統計學意義[97]。以上均為極低把握度證據,因此,GDG不確定真實療效與上述觀測到的療效的差異。

                 

                美國一項研究顯示,4~6歲接種第5劑DTaP(n=317)或DTwP(n=10)疫苗后,發熱和中、重度煩躁不常見,不良反應發生率低于接種第4劑的15~20月齡的幼兒,但是接種處紅腫和疼痛的發生率增加[98]。德國一項研究(n=580)顯示,4~6歲兒童接種DTaP后3 d內,發熱(>38.0 ℃)、煩躁、困倦、厭食、嘔吐分別占3.8%、19.7%、15.5%、7.3%、2.2%,接種部位出現任何程度的紅、腫、痛分別占59.8%、61.4%、58.8%,僅有2.1%受種兒童疼痛需要臨床關注[99]。

                 

                推薦理由:我國天津的血清流行病學研究結果顯示:接種含aP疫苗的兒童,僅有20%在4歲時可以檢測到血清PT抗體[45]。近期的研究顯示6歲兒童血清PT-IgG抗體滴度降至最低(3.72 U/ml),估算的血清感染率從學齡期開始上升,9歲左右達到高峰,這些結果支持在學齡前引入百日咳疫苗加強劑次的必要性[100]。WHO也明確表示:對于使用aP疫苗的國家,保護效果在6歲前可能下降,因此,WHO建議在百日咳低發地區接種含aP疫苗,3劑次基礎免疫和出生后第2年加強接種1劑次所提供的保護力可能不足以維持到6歲以后,推薦兒童入學時應給予1劑加強免疫[95]。荷蘭一項研究顯示實行學齡前兒童DTaP加強免疫后,5~9歲兒童百日咳住院率和發病率分別下降了32%和15%;同時,0~6月齡嬰兒的發病率也呈下降趨勢,每10萬人的住院率下降了40%[101]。美國最近1項研究也顯示學齡前兒童延遲強化免疫接種,5~9歲兒童的百日咳的發生風險增加4.6倍(95%CI:2.6~8.2)[102]。

                 

                已有的證據顯示:4~6歲兒童接種第5劑DTaP疫苗的加強免疫后,PT抗體和FHA抗體滴度明顯升高,真實世界數據也證實臨床獲益,而且學齡前兒童接種DTaP疫苗總體上是安全、可耐受的?;谖覈鴥和偃湛攘餍胁W趨勢和全球經驗,我國應借鑒國際經驗,推進實施4~6歲兒童DTaP疫苗的加強免疫。

                 

                問題11:早產兒是否推薦按實際月齡接種首劑含百日咳成分的疫苗?

                 

                 

                 

                推薦意見11:對于早產兒,建議按照實際月齡開始接種首劑含百日咳成分的疫苗。(極低把握度證據,有條件推薦)

                 

                實施建議:建議早產兒在出院時或者出院后、臨床評估穩定的狀態下,按照實際出生年齡開始接種含百日咳成分的疫苗,優先推薦接種免疫規劃類含百日咳成分的疫苗(DTaP疫苗),非免疫規劃類多聯疫苗(DTaP-Hib或DTaP-IPV/Hib)可以簡化免疫程序,并同時預防其他疾病,對于有需求且自愿要求接種的家長,推薦使用。

                文獻回顧:1項為期4 d的RCT研究[103],納入10家醫院191例出生年齡56~60 d的早產嬰兒(胎齡<37周),隨機分為2月齡接種1劑DTaP疫苗組(n=93)和未接種對照組(n=98),觀察接種后48 h內持續的心動過緩和持續呼吸暫停的發作情況和次數。

                 

                結果顯示,接種組和對照組分別有16.1%和20.4%的嬰兒發生至少1次延長的呼吸暫停發作,分別有58.1%和56.1%的嬰兒發生1次心動過緩發作延長;組間發作頻率的差異無統計學意義,接種組和對照組發生呼吸暫停發作延長的平均次數均為0.5次,延長心動過緩發作的平均次數分別為2.6和2.7次。研究支持美國兒科學會提出的建議:早產兒在實際出生后2月齡接種DTaP疫苗。

                 

                4項非RCT研究,比較健康狀況良好的早產兒與足月兒接種百日咳疫苗的免疫原性,分別來自意大利[104-105]、德國[106]和西班牙[107]。早產兒胎齡為25~37周,出生體重為500~3 300 g;足月嬰兒胎齡為38~42周,出生體重在2 500~4 410 g。疫苗接種程序以及組分與國內現行的方案有可比性和外推性。研究結果顯示,足月兒3次基礎免疫后4~6周的PT和FHA抗體平均幾何滴度均高于早產兒(差異有統計學意義),但是兩組間體液免疫反應陽性人數比例,以及PT抗體較免疫前升高4倍以上的人數比例差異無統計學意義。

                 

                一項最新的系統文獻綜述納入了14項研究,研究對象為早產兒(<34周齡)或極低出生體重兒(出生體重<1 500 g)接種DTaP-IPV/Hib聯合疫苗或無細胞百白破滅活乙型肝炎脊髓灰質炎和b型流感嗜血桿菌聯合疫苗(Diphtheria,tetanus toxoid,acellular pertussis,hepatitis B,inactivated polio and haemophilus influenza type b vaccine,DTaP-HBV- IPV/Hib),其中的6項研究報告了接種疫苗后的血清抗體反應,8項研究報告了接種疫苗后的不良反應[108]。結果顯示:早產兒對2種聯合疫苗的抗體應答反應與足月兒基本相同,幾乎所有不良反應均與足月兒相似;有幾項研究觀察到接種第1劑聯合疫苗后,與足月兒相比,早產兒尤其是極低出生體重兒發生呼吸暫停、心率減慢或血氧水平降低的不良事件有所增加。因此,一些歐美專業學會建議:極低出生體重兒和早產兒在住院期間接種首劑含百日咳成分的聯合疫苗48~72 h后監測生命體征。

                 

                推薦理由:早產兒因離開母體早,從母體得到的母傳抗體少,更容易感染疾病。1項土耳其的隊列研究顯示,早產兒經胎盤傳遞獲得的抗百日咳抗體及抗體水平低于足月兒,尤其是<32周的早產兒[109]。在住院百日咳患兒中,早產兒合并感染的發生率更高,出現并發癥、需要呼吸支持的比率更高,在ICU的住院時間更長[103]。上述納入的研究證據均提示接種疫苗對早產兒和足月兒的保護效力以及安全性相似。足月新生兒和早產兒接種第1劑百日咳疫苗預防住院的保護效果分別為95%(95%CI:93%~96%)和73%(95%CI:20%~91%),接種第2劑疫苗的保護效果分別為86%和99%[110]。因此,專家一致認為早產兒按實際出生月齡接種百日咳疫苗,可以更早地為早產兒提供保護,雖然早產兒接種1劑次的抗體應答率和水平以及保護效果低于足月兒,但是一系列研究證據表明:早產兒完成3劑次基礎免疫和加強免疫后抗體保護水平和安全性相似。我國《國家免疫規劃疫苗兒童免疫程序及說明(2021版)》[111]明確推薦:在醫學評估穩定狀態下,早產兒(胎齡<37周)和(或)低出生體重兒(出生體重<2 500 g)應按照出生后實際月齡接種疫苗。

                 

                問題12:有神經系統疾病的患兒是否可以常規接種含百日咳成分的疫苗?

                 

                 

                 

                推薦意見12:有神經系統疾病的患兒在疾病控制穩定的情況下或疾病康復期,可以常規接種含百日咳成分的疫苗,神經系統疾病不是疫苗接種的禁忌證。(GPS,強推薦)

                 

                實施建議:(1)進展性或病情不穩定的神經系統疾病患兒(如:嬰兒痙攣癥、未控制的癲癇、進展性腦?。?,推遲接種百日咳成分疫苗,待病情穩定后再恢復疫苗接種。(2)受種者既往接種含百日咳成分疫苗后48 h內發生低張力低反應發作、既往接種百日咳成分疫苗后3 d內發生驚厥、有驚厥家族史,仍可以接種含百日咳成分疫苗。(3)受種者既往接種百日咳成分疫苗后7 d內出現腦?。ǘx為發生意識障礙、持續驚厥發作),應先查找病因,原因不明者不推薦再接種含百日咳成分的疫苗[112];明確排除與疫苗接種有關聯的、病情穩定后可以繼續接種疫苗。

                 

                文獻回顧:關于百日咳成分疫苗相關性腦病總共納入2項病例系列報道、1項病例對照研究[113-115]。加拿大評估了1993至2002年7例接種含百日咳成分疫苗后7 d內發生腦病的兒童,未發現與接種DTwP疫苗或DTaP疫苗有關[113]。丹麥分析報道1992至2012年收集的20例接種疫苗后并發腦病的病例,同樣未發現與DTaP-IPV/Hib疫苗有關[114]。美國的病例對照研究分析了1988至1989年接種約36.8萬劑次DTwP疫苗后通過主動監測發現的100例接種DTwP后7 d內發生急性腦病的兒童,相對于未接種兒童,接種組兒童調整后發生腦病的OR=3.6(95%CI:0.8~15.2),提示兒童接種DTwP疫苗后7 d內發生急性腦病的風險未增加[116]。

                 

                含百日咳成分的疫苗與驚厥發作的關聯性共納入2項隊列研究。美國的研究采用風險區間隊列方法比較433 654名兒童接種DTaP組和未接種組的驚厥發生率,采用自身對照的病例系列對驚厥發作患兒在接種3 d內和3 d后的驚厥發生率進行比較,結果顯示:6周到23月齡兒童接種所有劑次的調整后,采用風險區間隊列分析的驚厥發病率比率為0.87(95%CI:0.72~1.05),采用自身對照的隊列分析的驚厥發病率比率為0.91(95%CI:0.75~1.10),均表明該年齡段兒童接種DTaP疫苗后發生驚厥的風險未增加[115]。丹麥的一項研究比較了378 834名接種DTaP-IPV/Hib疫苗的兒童,結果顯示:與未接種組相比,接種3劑次DTaP-IPV/Hib疫苗后,0~7 d內患兒發生熱性驚厥的風險未升高(RR=0.99,95%CI:0.86~1.15),接種DTaP-IPV/Hib疫苗隨訪7年發生癲癇的風險未升高(RR=1.01,95%CI:0.66~-1.56)[114]。美國的一項橫斷面研究報道的1996至1998年215例接種百日咳疫苗后發生低張力低反應發作的病例均為非致死性,呈良性自限性,癥狀無復發[117]。

                 

                我國開展了1項前瞻性觀察性研究[118],評價了已確診神經系統疾病患兒接種DTaP疫苗以及其他疫苗后對原發病的影響,結果顯示:2 221例有任何神經系統疾病患兒的適齡DTaP/DT疫苗接種率僅占32.9%,并隨訪了347例推薦補種疫苗的遺傳性腦病、免疫相關性腦病和癲癇患兒,其中249例患兒在1年內完成了包括DTaP疫苗在內的全部疫苗補種,主動監測未報告癲癇發作或原發性疾病加重。

                 

                推薦理由:百日咳疫苗相關性腦病是一種罕見的疫苗接種后不良事件,尚無證據支持兒童接種DTwP疫苗和發生急性腦病之間存在因果關系[119]。日本監測數據顯示DTaP疫苗取代DTwP疫苗后,接種后7 d內因腦病死亡的發生率從1970至1974年的7.6例/每10萬劑DTwP降至1989至2000年的0.5例/每10萬劑DTaP,證明DTaP疫苗具有更好的安全性[120]。在全球逐步使用DTaP疫苗后,美國國家醫學院重新審查了接種DTaP疫苗與多種神經系統不良事件的相關性,現有證據未能證實DTaP疫苗和神經系統疾病之間存在因果關系[121]。美國免疫實踐咨詢委員會推薦:既往接種含百日咳成分疫苗7 d內發生不明原因的腦病的患兒不應再接種DTaP疫苗[112]。

                 

                百日咳疫苗的安全性問題曾經引起公眾廣泛的擔心和疫苗猶豫[122]。在疫苗接種實踐中,神經系統疾病患兒在預防接種評估過程中同時面臨家長和社區預防保健醫師對疫苗安全性的擔憂,導致該部分患兒經常發生遲種和漏種疫苗,尤其是DTaP疫苗[123]?;谝延械难芯孔C據和監測數據,接種無細胞百日咳疫苗總體上是安全的,腦癱[124]、發育遲緩[125]、有熱性驚厥史[126]、控制良好的癲癇兒童[118]可以安全接種疫苗。我國《國家免疫規劃疫苗兒童免疫程序及說明(2021版)》[111]在特殊健康狀態的兒童接種基本原則中明確說明:單純熱性驚厥史、癲癇控制處于穩定期不是兒童疫苗接種的禁忌證??紤]到百日咳的疾病危害和保持易感個體和群體免疫遠比接種疫苗后發生的不確定的罕見不良事件更重要,因此,GDG推薦神經系統疾病患兒在病情穩定狀態下或者康復期可正常接種含百日咳成分的疫苗。

                 

                第三部分:結語

                 

                本指南結合我國當前百日咳再現的公共衛生挑戰和臨床問題,臨床專家和公共衛生領域的專家經過深度醫防融合,形成指南制訂工作組,提出與含百日咳成分疫苗的臨床應用、百日咳診治和預防等12個重點關注問題,采用WHO推薦的GRADE證據到決策框架,形成相應的推薦意見與建議,對部分不能采用該決策框架的臨床問題,通過證據陳述和專家經驗,形成共識推薦意見與建議。該實踐指南遵守循證醫學指南的要求,加強了指南制訂過程的透明度,以提高本指南對從事百日咳診治的臨床專業醫務人員、實施疫苗接種的社區醫務工作者、負責傳染病防控的公共衛生醫務人員的實踐工作的可參照性。雖然一些建議的形成缺乏高質量證據的支撐,也是本指南的不足之處,但是GDG在形成建議時盡量考慮到該因素,并結合國內實際情況和專家實踐經驗形成合理、可實施的推薦意見。此外,發達國家通過實施學齡兒童、青少年、成人、孕婦加強接種百日咳疫苗的免疫策略,有效控制百日咳流行的國際經驗,也需要我國做更多的研究證據來提供政策支持,同時加快國內研發成人使用的百日咳成分疫苗,推進我國控制百日咳再現的進程。本指南也為臨床問題提出進一步的研究方向,為我國百日咳合理防治和免疫策略提供更充實可靠的依據。

                 

                指南制訂專家委員會名單

                指南制訂組聯席主席:曾玫[復旦大學附屬兒科醫院感染傳染科 國家兒童醫學中心(上海)];邵祝軍(中國疾病預防控制中心傳染病預防控制所);張文宏(復旦大學附屬華山醫院感染科 國家傳染病醫學中心)

                指南方法學家:夏君(寧波諾丁漢大學GRADE中心);姚曉梅(加拿大McMaster大學健康研究方法證據和影響系 復旦大學附屬兒科醫院臨床實踐指南制定和評價中心)

                執筆者(按姓氏漢語拼音排序):蔡潔皓(復旦大學附屬兒科醫院感染傳染科);陳明亮(復旦大學附屬閔行醫院檢驗科);馮天行(上海臨床研究中心兒科);邵祝軍(中國疾病預防控制中心傳染病預防控制所);夏君(寧波諾丁漢大學GRADE中心);姚開虎[首都醫科大學附屬北京兒童醫院 北京市兒科研究所感染與微生物研究室 國家兒童醫學中心(北京)];曾玫[復旦大學附屬兒科醫院感染傳染科 國家兒童醫學中心(上海)]

                指南制訂核心專家(按姓氏漢語拼音排序):陳明亮(復旦大學附屬閔行醫院檢驗科);陳志海(首都醫科大學附屬北京地壇醫院傳染科);劉鋼[首都醫科大學附屬北京兒童醫院感染科 國家兒童醫學中心(北京)];邵祝軍(中國疾病預防控制中心傳染病預防控制所);萬朝敏(四川大學華西第二醫院兒科);夏君(寧波諾丁漢大學GRADE中心);姚開虎[首都醫科大學附屬北京兒童醫院北京市兒科研究所感染與微生物研究室 國家兒童醫學中心(北京)];姚曉梅(加拿大McMaster大學健康研究方法證據和影響系 復旦大學附屬兒科醫院臨床實踐指南制定和評價中心);曾玫[復旦大學附屬兒科醫院感染傳染科 國家兒童醫學中心(上海)];張文宏(復旦大學附屬華山醫院感染科 國家傳染病醫學中心)

                指南審閱專家(按姓氏漢語拼音排序):畢晶(首都醫科大學附屬北京兒童醫院保定醫院感染科);陳必全(安徽省兒童醫院 復旦大學附屬兒科醫院安徽醫院感染科);成怡冰(河南省兒童醫院重癥醫學科);陳素清(福建醫科大學附屬第一醫院兒科);陳益平(溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院兒童感染科);常海嶺(復旦大學附屬兒科醫院感染傳染科);鄧慧玲(西安市中心醫院兒科);鄧莉(首都兒科研究所附屬兒童醫院感染科);華春珍(浙江大學醫學院附屬兒童醫院感染科);黃麗素(浙江大學醫學院附屬兒童醫院感染科);黃艷智(長春市兒童醫院感染科);黃卓英(上海市疾病預防控制中心免疫規劃所);李繼安(濟南市兒童醫院感染科);林道炯(海南省婦女兒童醫學中心 復旦大學附屬兒科醫院海南分院感染科);劉小乖(西安市兒童醫院感染科);單慶文(廣西醫科大學第一附屬醫院兒科);孫曉冬(上海市疾病預防控制中心免疫規劃所);田健美(蘇州兒童醫院感染科);王芳(河南省兒童醫院感染科);王艷春(昆明市兒童醫院感染科);徐愛強(山東省疾病預防控制中心免疫預防管理所);許紅梅(重慶醫科大學附屬重慶兒童醫院感染科);徐翼(廣州市婦女兒童醫療中心感染性疾病科);張交生(深圳市兒童醫院感染科);趙東赤(武漢大學中南醫院兒科);朱春暉(江西省兒童醫院感染科);朱慶雄(江西省婦幼保健院感染科);朱渝(四川大學華西第二醫院兒科感染科)

                學術秘書:常海嶺(復旦大學附屬兒科醫院感染傳染科);邱悅(復旦大學附屬兒科醫院感染傳染科);馮天行(上海臨床研究中心兒科)

                 

                利益沖突

                所有作者聲明不存在利益沖突

                 

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                • 德國維潤賽潤百日咳原料清單

                【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)

                德國維潤賽潤原料手冊下載(新版)
                Vrion-Serion 原料手冊(2024年).pdf
                Virion-Serion 呼吸道感染系列原料 (2024年).pdf
                Vrion-Serion TORCH系列原料(2024年).pdf
                編輯:Jason | 校對:Harris | 責編:Hillson

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                公司簡介

                【標準?共識?指南】中國百日咳診療與預防指南(2024版)

                德國維潤賽潤(Institut VirionSerion GmbH)成立于1978年,是國際知名的診斷產業原料生產商和供應商。公司的研發和生產基地位于德國維爾茨堡,已通過DIN EN ISO 13485質量體系認證,擁有三級生物安全實驗室(P3實驗室)。經過了40余年的發展,公司構建了豐富的生物原料產品線,主要包括天然抗原、重組抗原、人源化單克隆抗體和磁珠等。

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